阻斷α4β7結合SIV并不改善體內病毒控制
來源/作者:生物谷  日期:2019-09-29

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來,艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,據估計,2017年,全世界有3690萬人感染上HIV,其中僅59%的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒藥物(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

猴免疫缺陷病毒(Simian Immunodeficiency Virus,SIV)是猴免疫缺陷綜合癥的病原體,可引起實驗用猴發生AIDS樣的癥狀。此外,科學家為了研究SIV與HIV,創造了一種結合部分HIV和SIV基因組的病毒---人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)。感染SIV/SHIV的恒河猴常用來作為HIV研究的動物模型,應用于HIV的基礎研究和疫苗評價中。

2016年,來自美國國家過敏癥和傳染病研究所及埃默里大學的一個研究小組通過研究發現在ART治療期間及之后,將一種抗體添加到ART治療之中就能夠持續控制恒河猴體內SIV病毒的感染狀態。這種抗體能夠靶向結合α4β7整聯蛋白。相關研究結果發表在當年的Science期刊上,論文標題為“Sustained virologic control in SIV+ macaques after antiretroviral and α4β7 antibody therapy”。

α4β7整聯蛋白能夠幫助T細胞尋找到進入腸道淋巴組織的路徑,而且早在2008年,人們就已發現α4β7整聯蛋白能夠作為一種細胞表面分子參與到SIV病毒外膜和CD4+ T細胞的結合。此外,人們還已發現SIV/HIV利用這種整聯蛋白躲避中和抗體的攻擊。

持續的病毒感染控制就意味著,當抗逆轉錄病毒藥物停止后,病毒并不會重新反彈并且引發疾病,文章中研究者發現,SIV始終存在于接受α4β7抗體治療的恒河猴中,然而其在血液中的水平低于檢測下限,而且這種狀態能夠維持到ART治療停止9個月后。他們利用的這種抗體能夠有效阻斷敏感的免疫細胞進入到腸道組織中,畢竟在急性HIV和SIV感染期間,腸道組織往往是遭受損傷的熱點區域。看來,他們似乎發現了一種治療SIV/HIV感染的方法。因此,這些研究結果可能將成為HIV替代療法的一個藍圖,同時也將幫助人們開發出有效的新型疫苗。

這種潛在治療SIV/HIV感染的新聞迅速傳播到生物科學界,導致其他人試圖復制2016年那項研究的成果,但是沒有人能夠成功做到這一點。隨后,有報道表明參與2016年那項研究的一個研究成員在研究期間沒有告訴任何人就替換了不同類型的SIV病毒。經曝光后,他解釋道,他已經更換了這種病毒,這是因為他認為更換后的SIV病毒類型更類似于HIV。

在一項新的研究中,來自美國國家過敏與感染性疾病研究所(NIAID)和弗雷德里克國家實驗室研究機構的研究人員鑒于2016年那項研究中使用的α4β7抗體具有多效性,著手通過比較α4β7抗體治療和非中和性單抗治療來深入了解α4β7抗體治療的作用機制,其中所使用的非中和性單抗特異性靶向SIV包膜蛋白,僅阻斷α4β7與SIV Env結合,但不會給宿主產生其他的影響。相關研究結果發表在2019年9月6日的Science期刊上,論文標題為“Blocking α4β7 integrin binding to SIV does not improve virologic control”。

這些研究人員使用了2016年那項研究中使用的SIVmac239-nef-stop(它是SIVmac239的一種毒性減弱的毒株,在nef基因上出現終止密碼子,因而nef基因不會表達)。他們使用了30只恒河猴。它們都開始接受ART治療,隨后被分化為5組以接受不同的抗體治療。與2016年那項研究報道的結果不同的是,他們并未在這些恒河猴的體內發現這些抗體治療實現了持續的病毒控制。

【關鍵詞】病毒 淋巴
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